V posledních letech vědci zabývající se rakovinou vítali příchod buněčné terapie chimérickým antigenním receptorem T (CAR T), která vykazovala slibné výsledky, transformující boj proti různým formám rakoviny. Tento proces zahrnuje modifikaci T-buněk pacientů tak, aby cílily na rakovinné buňky, což vede k pozoruhodným úspěšnostem u dříve neléčitelných forem rakoviny.
Šest CAR T-buněčných terapií získalo schválení FDA a několik dalších se připravuje. Tyto terapie však vykazují vážné a potenciálně letální vedlejší účinky, jmenovitě syndrom uvolňování cytokinů (CRS) a neurotoxicitu. Tyto nevýhody se projevují jako řada příznaků – od vysoké horečky a zvracení po multiorgánové selhání a smrt pacienta – což představuje významné výzvy pro širší klinické použití.
Nyní výzkumný tým vedený Michaelem Mitchellem, docentem na School of Engineering and Applied Sciences na University of Pennsylvania, našel řešení, které by mohlo pomoci terapiím CAR T dosáhnout jejich plného potenciálu a zároveň minimalizovat vážné vedlejší účinky. Jejich zjištění jsou publikována v časopise Materiály z přírody.
„Řešení CRS a neurotoxicity bez ohrožení terapeutické účinnosti CAR T buněk bylo komplexní výzvou,“ říká Mitchell.
Říká, že nechtěné interakce mezi CAR T a imunitními buňkami nazývanými makrofágy vedou k nadměrné aktivaci makrofágů, což následně vede k uvolňování toxických cytokinů, které vedou k CRS a neurotoxicitě.
“Kontrola interakcí CAR T-makrofágů in vivo je obtížná,” říká Mitchell. „Naše studie proto zavádí strategii založenou na materiálovém inženýrství, která zahrnuje zabudování molekuly cukru na povrch buněk CAR T. Tyto cukry jsou pak použity jako reaktivní lano k vytvoření biomateriálového povlaku kolem těchto buněk přímo do těla, který působí jako ‚brnění‘, které brání nebezpečným interakcím s makrofágy.“
První autor Ningqiang Gong, postdoktorandský výzkumník v Mitchell Lab, rozvádí tuto techniku: “Připojujeme tuto molekulu cukru k CAR T buňkám pomocí metabolického značení. Tato modifikace umožňuje CAR T buňkám napadat rakovinné buňky bez jakýchkoli překážek.”
“Když se příznaky CRS začnou projevovat, zavedeme další molekulu – polyethylenglykol (PEG) – abychom vytvořili pancíř, který účinně blokuje nebezpečné interakce mezi těmito upravenými T buňkami, makrofágy a samotnými nádorovými buňkami,” řekl Gong. říká.
V průběhu času mohou malé nádorové antigeny stále dosahovat toho, co výzkumníci nazývají „PEGylované CAR T buňky“, pomalu je aktivují a rozšiřují, aniž by spouštěly vážné vedlejší účinky spojené s rychlou aktivací a expanzí. Jak CAR T buňky pomalu expandují, povrchová hustota PEG se zředí, čímž se postupně obnovuje jejich schopnost interagovat s jinými buňkami.
Tým říká, že jejich přístup nabízí více než jen záchrannou síť pro pacienty; také otevírá nové „terapeutické okno“ pro léčbu. To je možné, říká Gong, kvůli rozdílům ve velikosti mezi nádorovými buňkami, CAR T buňkami a makrofágy. Říká, že nádorové buňky a CAR T buňky jsou typicky menší (v rozmezí 5-10 μm) ve srovnání s makrofágy (>20 μm), a jak se povrchová hustota PEG na CAR T buňkách začíná ředit, interakce mezi CAR T buňkami a nádorové buňky jsou obnoveny před interakcemi s makrofágy.
Tato obnova říká, že Mitchell umožňuje CAR T buňkám zacílit a zabíjet rakovinné buňky, aniž by došlo k nadměrné aktivaci makrofágů, čímž se minimalizuje riziko nebezpečných symptomů CRS a neurotoxických účinků. “Začleněním PEG pufru jsme byli schopni úspěšně modulovat interakce mezi CAR T buňkami a makrofágy. To umožňuje bezpečnější a účinnější terapii,” říká Mitchell.
Kromě toho tým také zkoumá potenciál in situ PEGylace pro použití na jiné typy buněčných imunoterapií a ještě širší aplikace. “Důsledky mohou být dalekosáhlé,” říká Mitchell. “Hledáme potenciálně univerzální přístup, aby byly buněčné terapie bezpečnější pro všechny pacienty.”
Michael Mitchell je docentem na katedře bioinženýrství na School of Engineering and Applied Sciences a ředitelem Jádro syntézy lipidových nanočástic na Pennův institut pro inovace RNA na University of Pennsylvania.
Ningqiang Gong je postdoktorandský výzkumný pracovník v Penn’s Mitchell Lab.
Tento výzkum podpořily National Institutes of Health (ocenění DP2TR002776), National Science Foundation (CAREER Award CBET-2145491); cenu Burroughs Wellcome Fund Career Award na Scientific Interface a American Cancer Society (RSG-22-122-01-ET).