Nespecifický letální komplex (NSL) je faktor spojený s chromatinem, u kterého bylo prokázáno, že reguluje expresi tisíců genů u ovocných mušek a savců. Revokace genů NSL vede ke smrti organismu a tento fenotyp dává vzniknout zvláštnímu názvu tohoto komplexu. Výzkumníci Max Planck nyní identifikovali komplex NSL jako epigenetický „hlavní“ regulátor intraciliárních transportních genů v různých typech buněk a druzích. Studie odhaluje, že tato třída genů je „zapnuta“ komplexem NSL, bez ohledu na to, zda daná buňka má řasinky nebo ne. Kromě toho vědci zjistili, že tato třída genů spojených s řasinkami je skutečně životně důležitá pro funkci ledvinových podocytů, což je vysoce specializovaný buněčný typ, který paradoxně řasinky nenese. Tato zjištění mají důležité důsledky pro ciliopatie a onemocnění ledvin.
Řasinky jsou tenké, řasám podobné rozšíření na povrchu buněk. Vykonávají širokou škálu funkcí, působí jako mechanosensory nebo chemosenzory a hrají klíčovou roli v mnoha signálních drahách. Během několika posledních desetiletí prošla organela pozoruhodnou, ale zlověstnou kariérní proměnou. Vyvinul se z organely, jejíž význam nebyl jasný, aby se stal ústředním hráčem v patogenezi velké skupiny nemocí. Tyto takzvané ciliopatie jsou spojeny s širokou škálou příznaků, včetně ztráty sluchu, zrakového postižení, obezity, onemocnění ledvin a mentálního postižení. Různé genetické mutace narušují tvorbu, udržování a funkci řasinek, což má za následek tyto ciliopatie, což mohou být někdy syndromové poruchy více orgánů.
Správná montáž, údržba a funkce řasinek závisí na procesu zvaném „intraciliární transport“. Komponenty intraciliárního transportního systému „kráčí“ po mikrotubulu, aby dopravily náklad mezi tělo buňky a ciliární hrot, aby byl zajištěn konstantní přísun materiálů. Mutace genů kódujících komponenty intraciliárního transportního aparátu může vést k ciliopatiím. V jejich nedávné studii v časopise Pokroky ve věděLaboratoř Asify Akhtar identifikovala komplex NSL jako transkripční regulátor genů známých pro jejich role v intraciliárním transportním systému řasinek napříč různými typy buněk.
Komplex NSL umožňuje intraciliární transport
NSL komplex je silný epigenetický modifikátor, který reguluje tisíce genů u ovocných mušek, myší a lidí. Většina funkcí komplexu NSL však zůstává záhadná a teprve nedávno začala být objasňována. „Předchozí výzkum z naší laboratoře ukazuje, že komplex NSL řídí mnoho kritických drah pro vývoj organismu a buněčnou homeostázu,“ říká Asifa Akhtar, ředitelka Imunobiologie a epigenetiky MPI ve Freiburgu.
Komplex obsahuje několik proteinů a je to komplex histon acetyltransferázy (HAT), který aktivuje geny pro aktivaci. “Přemýšlejte o genové regulaci jako o týmovém úsilí s různými hráči. Jedním z klíčových hráčů je komplex NSL. Klade speciální značky na histonové proteiny, kolem kterých je DNA obalena v jádře, jako je umístění zelených vlajek. Tyto vlajky říkají regulátorům jiné věci, aby Nyní jsme zjistili, že komplex NSL dělá přesně totéž pro skupinu genů spojených s pohybujícími se materiály uvnitř řasinek,“ říká Tsz Hong Tsang, první autor studie.
Bez složek komplexu NSL nemůže buňka vytvořit cilium
Intraciliární transportní systém je nezbytný, protože je nutné vybudovat funkční řasu. Buňka používá intraciliární transportní systém k přesunu materiálu ze základny řasinek ke špičce půlměsíce – podobně jako při stavbě věže. Ve studii vědci použili myší buňky k určení funkčních důsledků ztráty komplexu NSL v buňkách.
Zjistili, že fibroblastové buňky postrádající protein KANSL2 v komplexu NSL nebyly schopny aktivovat transportní geny nebo sestavit řasinky. „Vzhledem k tomu, že řasinky jsou senzorická a signální centra buněk, ztráta KANSL2 vede k neschopnosti buněk aktivovat signální dráhu zvukového ježka, která hraje důležitou roli při regulaci embryonálního vývoje, buněčné diferenciace a také při udržování dospělých tkání. rakovina,“ říká Asifa Akhtar.
Přestože se jedná o malé hrbolky, tyto smyslové organely jsou pro buňky nesmírně důležité. Ciliopatie, které postihují tak různé orgány, jako jsou ledviny, játra, oči, uši a centrální nervový systém, jsou i nadále výzvou pro biologické a klinické studie. Vědci z Institutu Maxe Plancka ve Freiburgu doufají, že jejich analýza role komplexu NSL poskytla důležité informace o regulaci těchto organel a genech s nimi spojených, a tím přispěla k lidskému zdraví.
Důsledky ztráty NSL v neciliovaných buňkách
Cilia se nachází ve většině typů buněk v lidském těle. To vysvětluje, proč mohou ciliopatie postihnout tolik různých orgánů a tkání, ale existují i buňky, které řasinky nemají. Jedním z typů buněk, které postrádají řasinky, jsou zralé glomerulární podocyty, což jsou speciální filtrační buňky v ledvinách. “Je zajímavé, že jsme zjistili, že podocyty také exprimují tyto intraciliární transportní geny, které jsou regulovány komplexem NSL. Takže nás zajímalo, co by se stalo, kdyby se jim nepodařilo tyto geny aktivovat,” říká Tsz Hong Tsang.
Vědci zjistili, že u myších podocytů bez řasinek vede ztráta KANSL2 ke změnám v dynamice mikrotubulů v buňkách. Mikrotubuly jsou komponenty cytoskeletu odpovědné za mechanickou stabilizaci buňky a intracelulární transport mezi různými organelami. Ačkoli jim chybí řasinky, zralé podocyty mají specializované buněčné procesy, které se rozprostírají z těla buňky, nazývané primární a sekundární procesy, jejichž funkce silně závisí na složkách cytoskeletu. Přestože se zdánlivě mírnější než defekt vláskových buněk, laboratoř Akhtar zjistila, že cytoskeletální defekty jsou pravděpodobně příčinou těžké glomerulopatie a selhání ledvin pozorované u myší bez komplexu NSL. Tyto a další extraciliární funkce intraciliárních transportních genů mohou pomoci vysvětlit komplexní symptomy představované ciliopatiemi.